Am 21. November 1916 steuerte die Britannic den griechischen Hafen Mudros an. Im Kanal zwischen den Inseln Kea und Makrónissos ereignete sich um 8.12 Uhr eine schwere Unterwasserexplosion. Die Ursache könnte ein Torpedo-Treffer gewesen sein. Als wahrscheinlicher gilt jedoch ein Treffer durch eine Seemine des deutschen U-Boots U 73.
Fatalerweise fand diese Explosion zu einem Zeitpunkt statt, als die Besatzung gerade einen Schichtwechsel durchführte. Obwohl im Kriegseinsatz verboten, waren dafür aus Bequemlichkeit (Zugang zu den Abteilen war bei geschlossenen Schotten noch über die Notleitern möglich) die Wasserschutztüren geöffnet worden. Nach der Explosion schlossen einige dieser Türen im Bug nicht mehr vollständig, wahrscheinlich waren ihre Rahmen durch die Druckwelle leicht verbogen worden. Hierdurch war eine Eingrenzung des Wassereinbruchs auf die beschädigten Abteile nicht mehr möglich. Verschlimmert wurde die Situation noch durch eine starke, nicht korrigierbare Schlagseite und zahlreiche offene Bullaugen (eigentlich war das Offenlassen von Bullaugen im Kriegseinsatz ebenfalls verboten), durch welche Wasser in hintere Abteile eindringen konnte, was die asymmetrische Flutung noch verstärkte.
Der Versuch von Kapitän Charles Alfred Bartlett, das Schiff auf Grund zu setzen, scheiterte, da durch die Fahrt noch mehr Wasser in das Leck des Schiffes gepresst wurde. Die Britannic sank innerhalb von 58 Minuten. Unter den 1036 an Bord befindlichen Menschen gab es 30 Tote und 40 Verletzte, die meisten davon in zwei Rettungsbooten, die bei noch laufenden Maschinen unerlaubt zu Wasser gelassen worden waren und von den sich noch drehenden Propellern zerschlagen wurden.